FDA警告信数量增加、时间缩短 原料药商应关注三大问题

作者：发布时间：2019-11-25 10:01:49来源：中国医药报浏览次数：816

 美国FDA合规办公室主任Donald Ashl ey 11月5日在普享药协会（AAM）会议上指出，FDA发出警告信的时间正在缩短，数量有所增加；同时，FDA正在关注原料药存在的问题，原料药商应关注供应链信息混淆、数据可靠性以及杂质问题。

供应链信息混淆方面，Ashley 指出，原料药公司有时无法获取和保留具有原始生产商身份信息的文件以及分析报告书，包括阿片类药物在内的原料药的分析报告单常常不充分，这些问题损害了供应链的问责和可追溯性，可能使消费者面临风险。据悉，这一违规问题已经在今年FDA发出的多封警告信中出现。几个月前，FDA在发给Spect urm公司的警告信中指明，该公司发给客户的COA（正版证明标签）上省略了再包装原料药的原始生产商名称和地址。例如，该公司再包装的阿片类药物芬太尼柠檬酸USP和吗啡硫酸盐USP的COA上省略了生产商的信息。该公司将这些拥有不完整信息的阿片类原料药分销给客户，包括配药药房。警告信中还指出，该公司未能进行充分的调查以确定根本原因和纠正措施，并记录调查情况。例如，未能对一瓶包装瓶破损的再包装盐酸丁丙诺啡（批号1HH0338）进行彻底调查。

数据可靠性方面存在的问题通常包括数据不完整、不一致或不准确。Ashl ey 指出，过去4年，FDA向API生产商发出的警告信中，有73%涉及数据可靠性问题。今年8月，FDA在发给API生产商 Lant ech Phar maceut ical s 的警告信中指出，该公司承认“常规永久删除三个月以上的回收溶剂气相色谱数据而不做任何备份”。Ashl ey表示，大家能看到的数据可靠性问题可能只是冰山一角。Ashl ey还强调了ICH Q7指南。该指南涉及API的cGMP，要求代理商、经纪人、分销商、再包装商或重新贴签商应该把从API或中间体生产商那里接收到的所有质量或监管信息转给客户，并把从客户那里收到的信息转给API或中间体生产商。

对于杂质的要求，Ashl ey建议企业参考ICH指 南 Q3A、Q3B（R2）、Q3C、Q3D和M7(R1)，因为已经在一些不同药品中发现存在亚硝胺杂质，并且因此召回了降血压的沙坦类药物和治疗胃灼热的雷尼替丁。

此外，Ashl ey 还指出，2015~2019财年，FDA发出的警告信数量有所增加（见表）。2019财年，收到FDA警告信最多的国家是美国，高达54 封；其次是印度（17封）和中国（14封）。而前些年FDA 对印度或中国发出的警告信数量超出美国本土，目前尚不清楚这些变化是与国外检查数量有关，还是因为美国公司的合规状态陷入低迷。

根据FDA合规办公室下的生产质量办公室主任Fr ancis Godwin 在最近的制药质量研讨会上所作的报告，FDA发给原料药商的警告信数量与往年相比“相对持平”，甚至有所减少，2017 财年为21封，2018 财年为20封，2019财年为13封。

Ashl ey 表示，FDA缩短了检查结束到发出警告信之间的时间，该时间的中位数已经从2015年的11.6个月减少到2019 年的6.5个月。FDA希望到2020财年，将检查结束和发出警告信之间的时间缩短至6个月。

但 Ashl ey 的说法与 Godwin 的介绍有出入。Godwin 表示，得益于FDA的运营方针（ConOps）倡议，警告信的周转速度大大加快。2015年FDA发出一封警告信通常需要10个月的时间，而现在只需要4.5个月的时间。