与国际接轨 促规范发展

作者：发布时间：2021-07-12 17:05:34来源：中国医药报浏览次数：1442

 5月13日，国家药监局发布《药物警戒质量管理规范》（以下简称《规范》），《规范》将于今年12月1日正式实施。距离《规范》正式实施虽然还有将近5个月的过渡期，但作为《规范》的主要适用对象，药品上市许可持有人（以下简称持有人）和获准开展药物临床试验的药品注册申请人（以下简称申办者），都在争分夺秒地研究学习，希望尽快领会《规范》精神，为贯彻落实《规范》要求，提高药物警戒工作质量和水平打牢基础。作为一名外资企业药物警戒从业者，笔者比较了中国和欧盟药物警戒法规的制定背景、适用对象和范围、框架等内容，以提示外资药企在《规范》要求下应重点关注的新任务。

中国药物警戒规范更强调药品全生命周期监管

《规范》制定的主要法律依据是2019年12月1日起正式实施的新修订《药品管理法》（以下简称新法）。新法明确规定，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制；同时明确对药品管理实行药品上市许可持有人制度，持有人依法对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。

《规范》紧扣新法要求，明确并强调药物警戒的责任主体是持有人和申办者。《规范》虽然未对监管部门开展药物警戒核查工作的要求作出明确规定，但在笔者看来，《规范》中关于药物警戒的流程、标准等要求，将是药品监管部门发起药物警戒核查的重要依据。

《规范》的亮点之一，是体现了药品全生命周期安全风险治理理念，除对药品上市后阶段的药物警戒活动作出要求外，还对临床试验期间药品不良事件的监测和管理作出规定。药品全生命周期管理作为当前最先进的药物警戒学术理念，为我国未来在药物警戒领域的制度探索埋下了伏笔。

反观欧盟关于药物警戒的制度规定，2012年，欧盟发布《药物警戒规范指南》（以下简称欧盟GVP），其前身是Volume 9A。

欧盟GVP是为促进在欧盟开展药物警戒活动而制定的一套措施，共包括16个模块，涵盖欧盟主要的药物警戒流程。其适用对象是持有人、欧洲药品管理局（EMA）和欧盟成员国的药品监管机构。欧盟GVP中很多模块对持有人和监管机构建立药物警戒体系具有指导意义，如模块Ⅰ药物警戒系统和质量体系；有些模块对持有人更有指导意义，如模块Ⅶ定期安全更新报告；而模块Ⅲ是针对监管机构开展药物警戒核查的要求。另外，欧盟GVP的适用范围集中在对上市后药物警戒的管理。

欧盟GVP框架内容基本涵盖药物警戒主要流程

欧盟GVP包括16个模块，涵盖了主要的药物警戒流程。其中12个主体模块为：模块Ⅰ药物警戒系统和质量体系、模块Ⅱ药物警戒主文件、模块Ⅲ药物警戒核查、模块Ⅳ药物警戒审核、模块Ⅴ药物警戒风险管理体系、模块Ⅵ疑似不良反应的收集管理和递交（附录－重复性报告的管理）、模块Ⅶ定期安全更新报告、模块Ⅷ上市后安全性研究、模块Ⅸ信号管理（附录－疑似不良反应的自发报告信号监测的方法学）、模块Ⅹ额外监测、模块ⅩⅤ安全性沟通及模块ⅩⅥ风险减小措施：工具的选择和有效指标（附录-教育材料）。每个模块又包含三部分信息：A部分是相关流程的法律、技术和科学背景；B部分在以欧盟法规为基础的同时，反映了国际上通行的科学和法规方法学、格式和标准，如果国际上尚无正式规定或专家共识，则描述该领域当前一般性的认识；C部分侧重在欧盟应用方法、格式和标准的具体细节，以及在欧盟运作相关流程的其他方面。

其余4个关联模块在GVP网站留白，因为这4个模块在药监机构的其他指导文件中已讨论过相关主题，即Ⅺ公众参与、Ⅻ安全相关措施（上市后安全性研究的实施评价与发表；定期安全更新报告准备递交与评价；风险管理计划的变更和递交等）、ⅩⅢ危机管理计划及ⅩⅣ国际合作。

可以看出，欧盟GVP经过近10年的演进与更新，目前已形成一套较为详尽的操作指导文件，仅12个主体模块就有400余页的篇幅，适用对象可以根据模块中提供的方法、标准、模板等建立完善自己的药物警戒体系。

我国的《规范》是一套崭新的纲领性文件，更多是为适用对象提供原则性的指导，比如信号检测、药品上市后研究等。这是基于我国国情和适用对象的能力水平现状制定的规范性文件，为未来药物警戒的实践和发展留下了空间。尽管《规范》的章节和结构与欧盟GVP不同，但在核心理念、主要概念上与药物警戒国际发展趋势和进展完全保持一致。

《规范》的实施旨在引导我国制药行业更快更好地建立与国际接轨的药物警戒质量管理体系。笔者相信，随着《规范》各章节相关指导细则的陆续出台（如药物警戒主文件指南／模板等），下一个10年将是我国制药行业药物警戒体系完全与国际接轨的10年。

外企应重点关注“药品安全委员会”相关要求

《规范》第三章第二十条明确：“药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。药品安全委员会一般由持有人的法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门及相关部门负责人等组成。药品安全委员会应当建立相关的工作机制和工作程序。”

据笔者了解，目前我国境内的外资企业内部设置的药品安全委员会主要由负责全球范围该产品的各级别科学家和药物警戒负责人组成。他们研判的内容主要集中在信号评估、风险研判、风险控制措施等专业技术指标的制定方面，而对于重大或紧急药品事件的处置则会在企业全球最高决策层运作，药物警戒的全球负责人只作为其中一个参与方。

这种全球机制落到各个国家和地区的公司层面，药物警戒人员只是参与执行总部的决策，而鲜于参加全球层面的研判决策。但《规范》的相关要求显然是期望外资企业在我国境内的持有人／代理人或申办者，作为药品在境内的药物警戒负责人和药监机构的联系人，应该与境外总部同步获知药品相关的安全性信息并开展研判论证，无时差地采取相关处置措施，并有能力和药监部门进行及时全面的沟通，为中国患者提供全球同步的信息和保障。

本着此目的，作为外资企业的境内药物警戒负责人，应该不仅在境内的企业管理层进行沟通，更应发起境外总部层面的讨论，探索一套适用的架构和流程以满足《规范》的要求。随着各个国家和地区药物警戒制度的完善和演进，此类要求在全球范围内频繁出现，如澳大利亚、英国等近期都有类似规定，值得全球性企业特别关注。

“药物警戒负责人”对应欧盟GVP的相关概念，应该是模块Ⅰ中的QPPV（药物警戒受权人）。尽管二者要求不尽相同，但都是要求持有人在中国或欧盟境内配备一名专业人员对其药物警戒系统的质量和运行整体负责，并作为药监部门的唯一联系人员，负责药物警戒紧急事件的沟通。由于外资企业大多采用跨境集团运作模式，该类企业的药物警戒人员应尽快和总部就药物警戒负责人相关要求进行讨论梳理，以确保境内的“药物警戒负责人”具备切实履行相关职责的条件。